帕唑帕尼(pazopanib)、培唑帕尼反应的预测性生物标志物-

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摘要

  软组织肉瘤是一种罕见的恶性肿瘤,通常通过手术切除和放射治疗进行治疗,但最近,一种口服酪氨酸激酶抑制剂 帕唑帕尼 (培唑帕尼)已用于对标准化疗方案无反应的转移

  软组织肉瘤是一种罕见的癌症,通常通过外科手术切除和放射医治进行医治,但最近,一种口服酪氨酸激酶抑制剂帕唑帕尼(pazopanib)(培唑帕尼)已用于对标准化学疗法方案无反应的转移扩散患病者。基于先前接受过化学疗法的晚后期软组织肉瘤患病者,几项临床研究报告了帕唑帕尼(pazopanib)医治的软组织肉瘤患病者的生存几率和敏感性(约 5% 至 10% 的敏感性)。最近,下一代测序 (NGS) 技术已被用于提供广泛的遗传信息并开发恶性肿瘤医治中的个性化医科学。然而,对帕唑帕尼(pazopanib)完全缓解(CR)的软组织肉瘤患病者的报道很少,也没有基因分析。

  我们描述了一名罕见的晚后期软组织肉瘤患病者的临床病理学特点,该患病者在帕唑帕尼(pazopanib)(培唑帕尼)医治中高达 CR。此外,使用 NGS 和阵列进行综合分析以阐明特点性改变,包括与对帕唑帕尼(pazopanib)的反应相关的基因突变、拷贝数变化和蛋白质表达。此外,还进行了由体外和体内测定组成的功能分析,以阐明所鉴定的改变是否与致癌能力和药品反应有关。

  方式

  在来自一名患有晚后期软组织肉瘤的 70 岁女性的样本中,每日口服 800 毫克 帕唑帕尼(pazopanib)(培唑帕尼)医治 1 个月,CT 扫描显示医治高达 CR。据我们所知,在帕唑帕尼(pazopanib)的几项临床实验中,没有软组织肉瘤患病者高达 CR,因此,我们的患病者被认为是极其罕见的。我们使用来自 CR 与正常样本匹配的患病者的肿瘤样本进行了综合分析,包括全外显子组测序、转录组测序和受体酪氨酸激酶 (RTK) 的磷酸化分析。从这里开始,我们将把该患病者称为 CR,尽管短期的高度部分反应可能更准确。这些分析是使用 NGS 和磷酸受体酪氨酸激酶 (phospho-RTK) 阵列进行的。作为一项验证研究,我们还使用来自长期稳定疾病患病者的三个样本和来自对帕唑帕尼(pazopanib)医治有反应的进展性疾病患病者的两个样本进行了目标测序。此外,在 1 名 CR 患病者、3 名长期稳定疾病患病者和 27 名具有不同组织学亚型和不同组织学亚型的高级别软组织肉瘤患病者中,根据对帕唑帕尼(pazopanib)的反应确定了特点性基因改变。通过定量实时聚合酶链反应验证了对帕唑帕尼(pazopanib)的反应。我们进行了焦点形成分析来评估这些基因组改变的转化活动。我们还使用来自长期稳定疾病患病者的三个样本和来自对帕唑帕尼(pazopanib)医治有反应的进展性疾病患病者的两个样本进行了靶向测序。此外,在 1 名 CR 患病者、3 名长期稳定疾病患病者和 27 名具有不同组织学亚型和不同组织学亚型的高级别软组织肉瘤患病者中,根据对帕唑帕尼(pazopanib)的反应确定了特点性基因改变。通过定量实时聚合酶链反应验证了对帕唑帕尼(pazopanib)的反应。我们进行了焦点形成分析来评估这些基因组改变的转化活动。我们还使用来自长期稳定疾病患病者的三个样本和来自对帕唑帕尼(pazopanib)医治有反应的进展性疾病患病者的两个样本进行了靶向测序。此外,在 1 名 CR 患病者、3 名长期稳定疾病患病者和 27 名具有不同组织学亚型和不同组织学亚型的高级别软组织肉瘤患病者中,根据对帕唑帕尼(pazopanib)的反应确定了特点性基因改变。通过定量实时聚合酶链反应验证了对帕唑帕尼(pazopanib)的反应。我们进行了焦点形成分析来评估这些基因组改变的转化活动。通过定量实时聚合酶链反应验证了 3 名长期稳定疾病的患病者和 27 名具有不同组织学亚型和对帕唑帕尼(pazopanib)反应不同的高级别软组织肉瘤患病者。我们进行了焦点形成分析来评估这些基因组改变的转化活动。通过定量实时聚合酶链反应验证了 3 名长期稳定疾病的患病者和 27 名具有不同组织学亚型和对帕唑帕尼(pazopanib)反应不同的高级别软组织肉瘤患病者。我们进行了焦点形成分析来评估这些基因组改变的转化活动。

  结果

  在帕唑帕尼(pazopanib)(培唑帕尼) CR 的患病者中,我们发现了几种体细胞突变,包括 Fms 相关受体酪氨酸激酶 1 (FLT1) p.G38S、血小板衍生生长因子受体 α (PDGFRA) p.T83S 和血小板衍生生长因子受体 β (PDGFRB) 外显子 13 跳跃。还检查到包含 GLI 家族锌指 1 ( GLI1) 和细胞周期蛋白依赖性激酶 4 (CDK4)的染色体 12q13-14 的扩增。此外,在肿瘤中观察到上升的 PDGFRB 磷酸化水平。在五名患病者的靶测序分析中,三名患有长期稳定疾病的患病者中有一名有 12q13-14 扩增。GLI1、CDK4的mRNA表达, 帕唑帕尼(pazopanib)靶点包括PDGFRA、PDGFRB、血管内皮生长因子受体 (VEGFR)1-3 和干细胞因子受体 (KIT) 在来自 CR 患病者和 27 名高级别软组织肉瘤患病者的样本中已验证。GLI1的表达与其他软组织肉瘤患病者相比,在 CR 患病者和长期稳定疾病患病者中,βGLI1 的过表达在 3T3 细胞中显示出强大的转化潜力。此外,GLI1 的
帕唑帕尼(pazopanib)、培唑帕尼反应的预测性生物标志物-
过表达上调了 PDGFRB 蛋白的表达并促进了磷酸化,而帕唑帕尼(pazopanib)对磷酸化的抑制呈剂量依赖性。然而,帕唑帕尼(pazopanib)对 GLI1 诱导的转化的抑制作用在病灶形成试验中是有限的。因此,PDGFRB 激活以外的机制可能有助于转化。

  结论

  我们在接受帕唑帕尼(pazopanib)(培唑帕尼)医治晚后期软组织肉瘤的患病者中发现了几种可能与 CR 和长期稳定疾病相关的基因改变。因此,我们认为这种独特的分子谱值得进一步研究,以确定对帕唑帕尼(pazopanib)反应的预测性生物标志物。

  我们的研究结果确定了可能解释软组织肉瘤对帕唑帕尼(pazopanib)(培唑帕尼)的高敏感性的分子机制,并可能导致在这种和其他类别的软组织肉瘤患病者中开发预测性生物标志物和新治疗方法。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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