胶质母细胞瘤对替莫唑胺(Temoside)耐药的机制

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近期，哈尔滨医科大学附属第二医院神经外科、黑龙江省医科学科学院神经科学研究所蒋传路等联合天津医科大学康春生团队发现了胶质母细胞瘤患病者对化学疗法药品替莫唑胺（Temoside）耐受药物的机制。2019年5月3日，这项研究成果发表在国际高影响力杂志《Nature Communications》(自然·通讯)上。这项研究通过分析替莫唑胺抗性的改变来研究lncRNA的贡献，并探讨lncRNA lnc-TALC在替莫唑胺抗性GBM细胞中的医治意义。结果显示lnc-TALC通过竞争性结合miR-20b-3p调节c-Met讯号传导途径并激活Stat3 / p300复合物以通过调节组蛋白H3的乙酰化来促进MGMT表达和替莫唑胺抗性。

也就是说，Lnc-TALC或可能成为判断胶质母细胞瘤患病者对替莫唑胺是否耐受药物的一个标记分子，为耐受药物的胶质母细胞瘤患病者提供一个潜在医治靶点。目前，胶质母细胞瘤被发现并积极医治后中位生存期只有14.6月，两年后仍然存活的病人大约只有30%了，5年后仍然存活的病人不足10%，其中最主要原理之一就是患病者对化学疗法药品替莫唑胺产生耐受药物。蒋传路教授团队发现，耐受药物胶质母细胞瘤细胞中，Lnc-TALC表达非常多，它能竞争性地和非编码的单链小RNA miR-20b-3p结合，使miR-20b-3p无法抑制酪氨酸受体激酶c-Met的表达。

而c-Met是重要的原癌基因，与多种肿瘤发生发展相关，能够促进Stat3等磷酸化激活，招募组蛋白乙酰化酶p300形成p-Stat3/p300复合物到O~6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移扩散酶（MGMT）的基因启动子区，结果使MGMT基因启动子区组蛋白H3乙酰化水平高，能促进MGMT的表达，结果导致替莫唑胺（Temoside）耐受药物。此外，研究人员还从TCGA数据库中调查了502 胶质母细胞瘤样本，发现c-Met基因对重复发胶质母细胞瘤具有重要意义。