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真实世界的数据对于在日常实践中准确评估已批准药品的功效和毒性至关重要。PRINCIPAL 是一项前瞻性观察性研究，旨在确认帕唑帕尼（培唑帕尼）在晚后期肾细胞癌 (RCC) 患病者中的真实安全特性和有效性。
患有透明细胞晚后期/转移扩散性 RCC 且临床决定在入组后 30 天内开始帕唑帕尼医治的患病者符合条件。主要目标包括无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS)、客观缓解率 (ORR)、相对剂量强度 (RDI) 及其对医治结果的影响、健康相关生活质量 (HRQoL) 的变化以及安全。我们还对比了符合临床实验资格 (CTE) 的患病者（使用 COMPARZ 试验资格标准定义）与非临床实验资格 (NCTE) 患病者的特点和结果。次要研究目标是评估患病者亚组的临床治疗效果、安全特性和 RDI。
结果：
657 名患病者入组并接受了≥1 剂帕唑帕尼。中位 PFS 和 OS 区别为 10.3 个月（95% 置信区间 [CI]，9.2-12.0）和 29.9 个月（95% CI，24.7 至未高达），ORR 为 30.3%。随着时间的推移，HRQoL 没有或几乎没有恶化严重。医治相关的严重不良事件 (AE) 和特殊关注的 AE 区别发生在 64 名 (9.7%) 和 399 名 (60.7%) 患病者中。与 CTE 相比，更多的患病者被归类为 NCTE（85.2% 对 14.8%）。两组间帕唑帕尼的治疗效果相似。
结论：
PRINCIPAL 在真实世界的临床环境中证实了帕唑帕尼（培唑帕尼）对晚后期/转移扩散性 RCC 患病者的治疗效果和安全特性。
据作者所知， PRINCIPAL 是 帕唑帕尼（培唑帕尼）在晚后期/转移扩散性肾细胞癌患病者中最大的 (n = 657) 前瞻性观察性研究。与通常包含特定患病者类别的临床实验结果一致，PRINCIPAL 研究表明，在现实世界的临床环境中，帕唑帕尼的有效性和安全特性对晚后期肾癌患病者同样安全并且有疗效。PRINCIPAL 研究表明，接受一线帕唑帕尼医治的晚后期肾癌患病者在大约 10 个月内通常不会出现疾病进展，并且通常能够存活近 30 个月。
这项大型、前瞻性、观察性研究证实了帕唑帕尼（培唑帕尼）在晚后期/转移扩散性 RCC 患病者中的治疗效果和良好的安全特性。在这项真实世界研究中，中位 PFS（10.3 个月）和中位 OS（29.9 个月）与帕唑帕尼在晚后期/转移扩散性 RCC中的临床实验数据相当。根据先前的临床实验和帕唑帕尼的实际数据，每个 MSKCC 或 IMDC 风险组的中位 OS 比预测期望的要长。每个风险组内增加生存期的一个潜在解释可能是从后续使用新药（例如，阿西替尼、纳武单抗和卡博替尼）医治中收益。然而，只有不到 10% 的患病者接受了除 VEGF 或雷帕霉素靶向医治的哺乳动物靶标以外的其他药品的后续医治，这些药品自 2012 年或更早以来就全部可用，这表明增加生存期的提高并不是由于 nivolumab 和卡博替尼等药品.
根据 COMPARZ 试验的资格标准，将这项真实世界研究中的患病者分为两组。尽管 CTE 和 NCTE 人群之间的 PFS 或 OS 似乎没有明显差异，但 NCTE 人群的结果在数值上更好。这与之前对晚后期 RCC 患病者的真实世界分析相反，与临床实验参与者相比，这些患病者的 MSKCC 风险概况和 PS 更差，以及首发患病者的生存结果（PFS 和 OS）显着更差。线系统或 VEGF 靶向医治在不符合试验条件的患病者中。
在整个患病者群体中，从诊疗断定局部晚后期/转移扩散性 RCC 到医治的时间小于 12 个月；在 NCTE 人群中，它是 CTE 人群的两倍。NCTE 人群和总体人群的医治时间相似，因为相对于总体人群而言，NCTE 与 CTE 相比样本量更大。重要的是，根据定义，CTE 人群中的患病者未经细胞因子预处置，这可能导致 CTE 和 NCTE 人群之间的医治时间不平衡。在 NCTE 人群中，与未接受过医治的患病者相比，接受过细胞因子医治的患病者预后（PFS、OS 和 ORR）较差；然而，由于这些患病者仅占 NCTE 人群的一小部分（5.2%），
尽管与 CTE 患病者相比，NCTE 患病者的风险状况似乎稍差，但 NCTE 人群中大部分患病者（MSKCC 为 30.7%，IMDC 为 22.9%）的风险组分类别数据不可用，限制了对比和解释这能够在 PRINCIPAL 中符合试验条件和不符合试验条件的患病者与其他试验之间进行。此外，虽然没有对 NCTE 人群进行 Cox 回归分析，但基线合并症似乎与这组患病者的较差生存结局（PFS 和 OS）结果无关，这表明，从安全特性和有效性的角度来看，患有通常被排除在临床实验之外的合并症能够用帕唑帕尼医治，并取得与符合临床实验条件的患病者相当的结果。
值得注意的是，目前研究中 NCTE 的一个主要原理是缺乏关于 RECIST v1.1 可测量疾病的数据（几乎三分之一的患病者；100 名患病者存在与 RECIST v1.1 不一致的可测量病灶，77 名患病者有不存在可测量的病变），而其他真实世界的研究并未将可测量的疾病作为试验合格人群的标准。这些方式学差异可能导致研究之间结果的差异。
与显着 PFS 和 OS 收益相关的基线患病者特点包括 ECOG PS<2（vs. ≥2）、良好的 MSKCC 风险（vs. 较差的 MSKCC 风险）和既往肾切除术（vs. 既往无肾切除术）。PS（KPS 或 ECOG）和既往肾切除术是 RCC 公认的预后要素，并已在 COMPARZ 等试验中用于医治随机化时间段对患病者进行分层。MSKCC 预后风险分组包括五个医治前临床要素，将患病者分为三个风险组（有利、中度或差），首次验证可预测晚后期 RCC 中一线干扰素-α 的生存几率。从那时起，MSKCC 风险分组也被验证用于一线 VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂医治 。低 MSKCC 风险（与有利风险）分组也与接受 RDI ≥ 85% 的帕唑帕尼的机遇显着延长相关，这表明尽管有利风险患病者更有可能接受降低的剂量，但治疗效果并未受到影响，并且事实上出现了改善。可能需要降低剂量的患病者是那些经历了医治药效学效应的患病者，而那些可以保持全剂量的患病者则没有。为了支持这一点，最近一项对舒尼替尼或帕唑帕尼累积毒性的转移扩散性肾细胞癌患病者的回顾性分析与经历一个或没有 AE 的患病者相比，OS 和 PFS 显着增加。同样合理的是，具有良好 PFS 的患病者，因此更长的帕唑帕尼暴露时间，可能有更高的剂量降低风险。这一假设得到了最近对帕唑帕尼医治的软组织肉瘤患病者的回顾性分析数据的支持，该数据显示 RDI
帕唑帕尼（培唑帕尼）医治一般耐受性良好。与过去的临床实验数据相比，观察到高血压 (22.8%)、腹泻 (12.8%)、ALT 上升 (11.1%) 和 AST 上升 (7.0%) 的频率相对较低通过 HRQoL 结果，证实帕唑帕尼在未经选择的多国人群中具有良好的耐受性。
据我们所知，PRINCIPAL 研究是帕唑帕尼（培唑帕尼）在晚后期/转移扩散性肾细胞癌患病者中最大的前瞻性观察性研究，研究结果与帕唑帕尼先前的临床数据一致，并证实帕唑帕尼医治该患病者群体的治疗效果和良好的安全特性在现实世界的临床环境中。
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