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帕唑帕尼(pazopanib)是一种靶向血管内皮生长因子受体 (VEGFR)/血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)/c-Kit 的口服血管生成抑制剂,已被批准用于局部晚后期/转移扩散性肾细胞癌 (RCC)。
方式:
来自晚后期实体瘤和晚后期/转移扩散性 RCC 试验的数据用于探索血浆帕唑帕尼(pazopanib)浓度与生物标志物变化、安全特性和有效性之间的关系。最初,研究了药代动力学参数与血压上升之间的关系,然后分析了稳态谷浓度 (Cτ) 和 sVEGFR2、安全特性、无进展生存期 (PFS)、反应率和肿瘤变小。在Cτ 十分位边界处对比功效/安全特性终点。
结果:
观察到血压上升与Cτ 之间的强相关联性 (r2 =0.91),而在 sVEGFR2 中Cτ 与基线下降之间观察到弱相关联性(r2=0.27)。>20.5 μg ml-1的Cτ 阈值 与改善的治疗效果相关(PFS,P<0.004;肿瘤变小,P <0.001),但绝对 PFS 或Cτ >20.5 μg的肿瘤变小没有明显的好处毫升-1。然而,C的关联具有某些不良事件,特殊是手足综合征的 τ 在整个Cτ 范围内是连续的。
结论:
功效的阈值浓度与发生毒性的浓度重叠,尽管一些毒性在整个Cτ 范围内延长。监控Cτ 能够优化全身暴露以提高临床好处并减少某些不良事件的风险。
当前分析的结果确定了帕唑帕尼(pazopanib) Cτ 的阈值,必须高达该阈值才能在 RCC 患病者中获得最好治疗效果。该目标帕唑帕尼Cτ 与抑制小鼠肺中 VEGF 诱导的 VEGFR2 磷酸化所需的至少 40μm(17.5 μg ml-1)的阈值稳态浓度相似 。假设在帕唑帕尼给药前立即测量的C τ 是给药间隔内的最低血浆浓度。因此,这些结果表明维持血浆帕唑帕尼浓度高于 20.5 μg ml-1整个给药间隔与 PFS 和肿瘤变小的最显着延长有关。这一假设得到以下观察结果的支持:帕唑帕尼 Cτ优于 Cmax作为实体瘤患病者血压上升的预测因子。此外,Mancuso等人观察到 VEGF 抑制中断后肿瘤细胞系中的快速血管再生,Cacheux等人观察到贝伐单抗医治中断后转移扩散性结直肠癌患病者的肿瘤快速再生。在 Burstein 报告的一项研究中,VEGFR 抑制的生物标志物(VEGF、sVEGFR2、sVEGFR3)的水平是周期性的,并且与研究中使用的舒尼替尼的时间表一致(4 周使用,2 周关闭)。此外,在未使用舒尼替尼的 2 周时间段,几名患病者观察到浅表皮肤或淋巴结病变的肿瘤生长。总之,这些结果表明,坚持抑制靶向讯号通路可能会提高这些药品的治疗效果。
然而,舒尼替尼以每日 50 毫克 连续 4 周的标准间歇方案给药,随后 2 周不进行医治,产生的中位 PFS与每日 37.5 毫克 连续给药相比在数值上更高(8.5个月vs7.0 个月;风险比 0.77;P= 0.070)在晚后期 RCC 患病者的随机研究中。连续和间歇方案的 AE 发生率和严重阶段相似。这些结果表明,通过施用较低的每天剂量舒尼替尼高达的靶受体抑制水平并没有在临床结果方面提供优势。间歇性给予更高剂量。尽管本研究未研究帕唑帕尼(pazopanib)的替代给药方案,但结果表明帕唑帕尼在 RCC 中的临床好处能够通过延长帕唑帕尼谷血浆浓度高于目标阈值的患病者比例来提高。
在 II 期试验时间段,还观察到几种 AE 的发生率呈浓度依赖性延长。一些毒性,如高血压和丙氨酸氨基转移扩散酶上升似乎在较高浓度下高达一个平台。与高血压、丙氨酸氨基转移扩散酶上升和临床治疗效果测量结果相比,腹泻、手足综合征、头发颜色变化和口腔炎的发生率随着帕唑帕尼谷血浆浓度的延长而继续延长。如果血浆帕唑帕尼谷浓度维持在阈值以上 >20.5 μg ml-1,则没有证据表明 PFS 或肿瘤变小额外延长 .除了表明可能不需要将靶向药物物(如帕唑帕尼)升级到最大耐受剂量外,这些结果还强化了先前的推论,即将靶向药物物的剂量延长到最大耐受水平可能只会影响风险- 获益比率为负。
本分析的结果表明,在医治期初期(第 4 周)获得的血浆帕唑帕尼(pazopanib)浓度是与 VEGFR 抑制(血压上升和 sVEGFR2 减少)、临床好处和 AE 发生率一致的预测因子。生物分析检查的最新改进允许从小体积(<20 μl)的干血中分析药品浓度 ,使得对血液中帕唑帕尼浓度的医治监控更加可行。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:
