维全特、帕唑帕尼(pazopanib)暴露与临床治疗效果的关系-

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摘要

　　PROTECT 是一项 III 期随机安慰剂对照研究，评估了维全特 /帕唑帕尼在辅助 RCC 设置中的疗效和安全性。评估了帕唑帕尼暴露量（C谷）与有效性和

　　PROTECT 是一项 III 期随机安慰剂对照研究，评估了维全特/帕唑帕尼(pazopanib)在辅助 RCC 设置中的治疗效果和安全特性。评估了帕唑帕尼(pazopanib)暴露量（C谷）与有效性和安全特性之间的关系。

　　实验设计：

　　从第 3 周或第 5 周（初期 C谷）和第 16 周或第 20 周（晚后期 C谷）的311 名患病者中收集了可评估的稳态血谷浓度。通过群体模型方式分析帕唑帕尼(pazopanib)药代动力学 (PK) 数据。通过 Kaplan-Meier 和多变量分析探讨C谷或剂量强度与无病生存 (DFS)之间的关系。不良(系统自动过滤词) (AE) 和 AE 相关的医治中断比例由 C谷四分位数总结。

　　结果：

　　大多数 (>90%) 具有初期或晚后期 C波谷数据的患病者从 600 毫克开始。平均初期和晚后期 C波谷在剂量水平上重叠。初期 C谷四分位数较高的患病者实现了更长的 DFS（调整后的风险比 [HR]，0.58；95% CI，0.42–0.82；P= 0.002）。高达初期或晚后期 C谷>20.5 μg/mL 的患病者具有显着更长的 DFS，不可估计 (NE) 与 29.5 个月，P= 0.006，以及 NE 与 29.9 个月，P= 0.008，区别。直至第 8 周的剂量强度与 DFS 无关，这与基于群体 PK 模型的模拟一致，显示 600 mg和 800 mg剂量的帕唑帕尼(pazopanib)暴露重叠。除高血压外，AE 相关医治中断和 3/4 级 AE 的比例与 C谷无关。

　　结论：

　　在辅助医治中，较高的维全特/帕唑帕尼(pazopanib) C谷值与改善的 DFS 相关，并且不会延长医治中断或 3/4 级 AE（高血压除外）。

　　PROTECT 研究的当前报告中提出的暴露反应分析主要基于从 600 毫克维全特/帕唑帕尼(pazopanib)开始的患病者数据，表明较高的初期 C波谷与比较长的 DFS之间存在相关联性。谁取得初期或晚后期肝炎患病者槽> 20.5微克/毫升，确定了晚后期RCC，有更长的DFS患病者比以C槽≤20.5微克/毫升。PROTECT 中前 8 周的剂量强度与 DFS 无关，这表明较高的维全特/帕唑帕尼(pazopanib)起始剂量并不能解释 ITT800 中重复发相对风险的有利减少。因此，目前的暴露-反应分析表明，一些患病者高达更高的帕唑帕尼(pazopanib) C谷值，这与改善的 DFS 相关，无论起始剂量是 600 mg还是 800 mg，也不管随后的剂量降低。其中临床结果有相关联性较高的PK曝光（这一发现与为帕唑帕尼(pazopanib)，舒尼替尼(sunitinib)，阿西替尼(axitinib)和在先进/转移扩散性RCC设置曝光-反应关系一致的。可能需要进一步的临床测试来确定和确认 VEGF-TKI 的特定目标阈值，这可能有助于指南 PK 指南的给药与标准 VEGF-TKI 医治。需要强调的是，此时可用的数据不支持对 C谷患病者停止 VEGF-TKIs 医治如果他们仍然从医治中获得临床好处，则低于某个阈值。帕唑帕尼(pazopanib)起始剂量对临床结果的次要作用得到了帕唑帕尼(pazopanib)的溶解度限制吸收、帕唑帕尼(pazopanib)暴露的高个体间变异性（~60-70%）、帕唑帕尼(pazopanib)暴露在 600 和 800 毫克之间的重叠（如预测）的支持群体 PK 模型模拟以及 ITT800 和 ITT600 中维全特/帕唑帕尼(pazopanib)医治患病者之间每年时间点的类似 DFS 率。我们发现帕唑帕尼(pazopanib) C 的谷底暴露，而不是帕唑帕尼(pazopanib)处方剂量，对于改善 RCC 患病者辅助医治中的 DFS 至关重要，这可能是最近辅助 VEGF-TKI 试验结果出现差异的主要驱动要素。

　　这项对主要接受每天 600 毫克维全特/帕唑帕尼(pazopanib)起始剂量医治的患病者进行的暴露-反应分析发现，在辅助 RCC 设置中，较高的暴露量（C谷）与改善的 DFS 相关。C谷（初期或晚后期）>20.5 μg/mL 的患病者实现了更长的 DFS。这表明高达更高帕唑帕尼(pazopanib) C谷值的患病者从辅助帕唑帕尼(pazopanib)医治中获得更多临床好处。这意味着辅助医治的潜在好处是由药效学好处而非剂量驱动的。此外，维全特/帕唑帕尼(pazopanib)暴露与剂量无关，鉴于帕唑帕尼(pazopanib)的非线性 PK 和帕唑帕尼(pazopanib)暴露的显着受试者间变异性，这并不奇怪。3/4 级 AE 和 AE 相关的停药与帕唑帕尼(pazopanib)暴露无关

，除了 3/4 级高血压，其临床管理良好。【微信：yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多：