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不管细胞毒治疗方法的最新进展怎样，30% 的少儿被诊疗断定为髓母细胞瘤。屈服于疾病。因此，需要新的医治方式。在这里，我们证明维全特/帕唑帕尼(pazopanib)是一种临床批准的多激酶血管生成抑制剂 (MKI)，可抑制成神经管细胞瘤细胞系的增殖和凋亡。此外，帕唑帕尼(pazopanib)显着减弱成神经管细胞瘤细胞迁移，这是肿瘤侵袭和转移扩散的先决条件。与观察到的帕唑帕尼(pazopanib)的抗癌活性一致，我们还描述了 STAT3 蛋白磷酸化的减少，STAT3 蛋白是髓母细胞瘤增殖和细胞存活的关键调节剂。最后，我们在最具侵略性的c-myc原位小鼠模型
中记录了帕唑帕尼(pazopanib)的深刻体内活性扩增的人髓母细胞瘤变体。帕唑帕尼(pazopanib)减少了颅内生长的髓母细胞瘤的生长速度并显着增加了生存期。此外，为了将这些结果放在更广阔的视野中，我们同时分析了帕唑帕尼(pazopanib)和 MKI 索拉非尼(sorafenib)。两种化合物具有相似的靶标特点，但在不同的肿瘤实体中表现出不同的药效学和药代动力学，具有不同的细胞毒活性。因此，我们将帕唑帕尼(pazopanib)确定为一种新的有希望的候选药品，可用于针对小儿髓母细胞瘤靶向医治进行合理的临床评估。
髓母细胞瘤是最常见的小儿脑肿瘤。尽管包括外科手术，放射和化学疗法强化医治方案不断优化，对于患病者的高风险或重复发疾病的预后仍严峻。因此，需要探索具有更直接作用模式以补充标准细胞毒性医治的新型抗癌策略。在这种情况下，抑制多种酪氨酸激酶的靶向医治被认为是有希望的。MKI 帕唑帕尼(pazopanib)最近在针对各种肿瘤实体的临床实验中显示出良好的活性和耐受性。在成人中帕唑帕尼(pazopanib)确实的VEGFR途径不仅抑制血管生成是通过抑制目标，但已知的直接参与髓母细胞瘤的形成。迄今为止，尚无评估帕唑帕尼(pazopanib)医治髓母细胞瘤潜力的报告。
在这里，我们首次记录了维全特/帕唑帕尼(pazopanib)在具有不同分子遗传组从属关系的小儿髓母细胞瘤细胞系中的抗肿瘤潜力。将细胞系MEB-医科学-8A，D283医科学和医科学D341显示c-myc的扩增和等臂17，最积极的髓母细胞瘤亚组3的不同特性，同时Daoy细胞显示SHH-组肿瘤标记物。由于帕唑帕尼(pazopanib)与 MKI 索拉非尼(sorafenib)具有相似的靶点特点，但这些药品之间存在药效学和药代动力学差异，导致在各种恶性和非恶性组织中产生不同的细胞毒活性，我们同时评估了这两种化合物。值得注意的是，我们对帕唑帕尼(pazopanib)和索拉非尼(sorafenib)治疗效果的评估描绘了 MKI 介导的髓母细胞瘤抑制作用，不仅在缺乏生长因子的环境中，如杨等人先前对索拉非尼(sorafenib)所证明的那样。但这两种药品在标准生长条件下和原位异种移植小鼠模型中也是如此 。在临床相关浓度下，使用帕唑帕尼(pazopanib)和 Sorafenib 医治后，活细胞显着降低，对单个细胞系中的细胞增殖和凋亡有不同的调节。因此，对于细胞系 MEB-Med-8A 和 D283，帕唑帕尼(pazopanib)和索拉非尼(sorafenib)的抗增殖活性与索拉非尼(sorafenib)在 Daoy 中的优越活性相当。没有一种 MKI 在 D341 细胞中诱导显着的增殖停滞。关于细胞凋亡，这两种化合物在所有 4 个研究的细胞系中诱导细胞去世，在 Daoy 和 D341 细胞中具有延迟反应。对于细胞系 MEB-Med-8A 和 D283 Med 观察到的细胞凋亡率随时间的推定下降可能区别是由于化学抗性亚群和药品降解。对于贴壁细胞系 Daoy 和 MEB-Med-8A 细胞周期分析和集落形成分析支持我们上面提到的观察，因为这两种抑制剂都显着损害了克隆形成并在 S 程度不可逆地积累成神经管细胞瘤细胞。细胞周期停滞在S期，建议延长对依托泊苷和顺铂。此外，利用这些MKI化学疗法剂的组合要么被证明是成功的或会出现暂时的下用于其它恶性肿瘤。
虽然维全特/帕唑帕尼(pazopanib)已经在各种肿瘤性疾病的临床实验已证明是成功的，划定作用的分子模式报告有限的。先前发表的报告暗示帕唑帕尼(pazopanib)的抗肿瘤特性是由于抑制致癌激酶，包括 VEGFR、PDGFR 和 c-kit。目前，人们对确定这些激酶的下游介质非常感兴趣，这些介质在未来可能作为帕唑帕尼(pazopanib)应用的生物标志物。在这里，我们展示了帕唑帕尼(pazopanib)类似于索拉非尼(sorafenib)医治抑制 STAT3 TYR705 磷酸化的第一个证据。观察到的 STAT3 磷酸化抑制与在所分析的成神经管细胞瘤细胞系中观察到的增殖停滞和凋亡诱导一致。由于已知上述受体酪氨酸激酶部分通过作为下游效应器的 STAT3 磷酸化介导细胞反应，磷酸化 STAT3 的降低可能是由于这些讯号通路的累积抑制。在长期分析中，我们首次证明帕唑帕尼(pazopanib)和索拉非尼(sorafenib)不仅减少了 STAT3 磷酸化，而且还显着减少了 4 个髓母细胞瘤系中的 3 个中的 STAT3 蛋白水平，同时管家蛋白内质网-高尔基中间区 53 (ERGIC53) 和β-微管蛋白区别保持稳定。初期的研究将他们对 STAT3 磷酸化的分析限制在 MKI 医治的前 24 小时。然而，在这个初期的时间点。维全特/帕唑帕尼(pazopanib)和索拉非尼(sorafenib)对 STAT3 蛋白水平的长期影响是成神经管细胞瘤特异性的还是在其他肿瘤实体中也发生，需要进一步评估。尽管蛋白质负载相同，但在细胞系 D283 和 MEB-Med-8A 中，细胞骨架蛋白 β 微管蛋白的表达在索拉非尼(sorafenib)的影响下也减少了，而帕唑帕尼(pazopanib)的影响较小。由于索拉非尼(sorafenib)或帕唑帕尼(pazopanib)对微管成分的干扰，因此纺锤体形成能够阻止肿瘤细胞处于 S 期，因此这一发现与索拉非尼(sorafenib)或帕唑帕尼(pazopanib)医治后的细胞周期停滞一致。此外，作为与细胞骨架紊乱相关的表型，我们观察到细胞形态随着细胞变圆和帕唑帕尼(pazopanib)和 Sorafenib 暴露后粘附特性的丧失而发生变化（数据未显示）。
在髓母细胞瘤中，维全特/帕唑帕尼(pazopanib)表现出与索拉非尼(sorafenib)的体外和体内能力相似的强效抗癌活性。鉴于造血抑制方面的有利毒性特点，我们的数据将帕唑帕尼(pazopanib)确定为靶向髓母细胞瘤医治的新候选药品，并为帕唑帕尼(pazopanib)联合标准治疗方法医治小儿髓母细胞瘤的临床评估提供了依据。【微信：yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多：
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