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帕唑帕尼(pazopanib)（pazopanib）是一种注册用于转移扩散性肾细胞癌和软组织肉瘤的口服酪氨酸激酶抑制剂。肝毒性是这类药品的常见药副作用。目前的观点是，如果发生严重肝毒性，帕唑帕尼(pazopanib)应在返回到不良(系统自动过滤词)通用术语标准 (CTCAE) 1 级后以较低剂量中断并重新开始。在较低剂量肝毒性重复发后，建议永久停止培唑帕尼。我们描述了一名 YWHAE-FAM22 易位子宫内膜间质肉瘤患病者，尽管反复出现肝毒性，但对帕唑帕尼(pazopanib)有显着反应。
案例展示
一名 40 岁女性被诊疗断定为转移扩散性 YWHAE-FAM22 易位子宫内膜间质肉瘤。在开始使用帕唑帕尼(pazopanib)之前，她先后接受了多柔比星、醋酸甲地孕酮和阿那曲唑医治。由于肝毒性，多次中断和降低剂量是必要的，但她仍然有良好的部分反应。开始七个月后，帕唑帕尼(pazopanib)因双侧气胸被永久停用。九个月后，由于进展而重新开始，并坚持了另外 8 个月，直到最终疾病进展。
结论
与目前对帕唑帕尼(pazopanib)（pazopanib）产品特性的总结相反，尽管反复出现肝毒性，该药品仍成功继续使用，并且未发现进一步的肝功能恶化严重。该案例表明，当肝毒性限制对有反应患病者的医治时，进一步降低剂量是一种良好的做法。
其次，这名患有罕见 YWHAE-FAM22 易位子宫内膜间质肉瘤的患病者对 VEGFR/KIT 抑制剂帕唑帕尼(pazopanib)（pazopanib）表现出显着的反应。最近，据报道，这种特定的子宫内膜间质肉瘤亚型过表达 CD117，但没有 KIT 突变。
该病例说明（a）帕唑帕尼(pazopanib)可在严格监控下减量后重复发性肝毒性患病者继续使用，（b）帕唑帕尼(pazopanib)在 YWHAE-FAM22 易位子宫内膜间质肉瘤中显示出良好的治疗效果。
该病例报告有 2 条新的学习信息：我们介绍了一名 ESS 患病者，该患病者对帕唑帕尼(pazopanib)有显着反应，我们描述了帕唑帕尼(pazopanib)诱导的重复发性肝毒性的临床管理。
肝功能测试异常，主要是 ASAT 和 ALAT 上升，是帕唑帕尼(pazopanib)（pazopanib）的常见药副作用，更常见于 TKI。确切的病理生理机制尚不明白。似乎不太可能出现独特的类型效应，因为已知药理学上不同的 TKI 具有肝毒性，而且这些物质也是非常不同的化合物。在 2 例帕唑帕尼(pazopanib)肝毒性患病者的病例系列中，肝组织学显示轻度活动性胆汁淤积性肝炎伴炎症，主要累及门静脉。最近，据报道，帕唑帕尼(pazopanib)联合泼尼松龙医治肝功能异常可预先防范两名患病者肝功能异常的重复发。UDP-葡萄糖醛酸转移扩散酶亚型 1A1 与帕唑帕尼(pazopanib)医治时间段的胆红素上升有关。这些可能是由于帕唑帕尼(pazopanib)的抑制作用而变得明显的潜在吉尔伯特综合征患病者。最近，发现 HLA-B*57:01 与帕唑帕尼(pazopanib)诱导的肝毒性之间存在关联。帕唑帕尼(pazopanib)诱导的肝毒性是否存在其他种系遗传原理尚不明白。帕唑帕尼(pazopanib)的产品特性总结 (SmPC) 包含处置肝毒性的指导。如果 ASAT 和 ALAT 的上升在 3 和 8 倍 ULN 之间，则继续使用培唑帕尼并严格控制 ASAT 和 ALAT 直到 1 级毒性是安全的。如果 ASAT 和/或 ALAT 超过 8 倍 ULN，则应停止帕唑帕尼(pazopanib)直至恢复至 I 级或更低，如果重新开始帕唑帕尼(pazopanib)，每日一次 400 mg。如果 ASAT 和/或 ALAT 再次升至 > 3× ULN，则应永久停止。如果 ASA
T 和/或 ALAT 上升 > 3× ULN 同时胆红素上升 > 2× ULN，也应停用帕唑帕尼(pazopanib)。在我们的案例中，尽管有这些建议，帕唑帕尼(pazopanib)还是以进一步减少的剂量重新引入，并且没有出现进行性肝功能不全。最终，这种策略似乎是有效的，直到每两天一次将剂量降低到 200 mg。然而，由于帕唑帕尼(pazopanib)水平的患病者内变异性很高，最近的一项研究无法显示医治药品监控对患病者间变异的影响。对已知参与帕唑帕尼(pazopanib)代谢的酶基因的 SNP 分析并未解释我们患病者帕唑帕尼(pazopanib)水平上升或肝毒性的原理。如果在减至每日一次 400 毫克 后进一步降低剂量，我们建议应通过每周一次的肝功能检测对患病者进行密切监控。
本病例报告的第二条信息涉及与肿瘤类别相关的帕唑帕尼(pazopanib)（pazopanib）反应。在可行的情况下，ESS 接受根治性外科手术医治。转移扩散性或局部进展性 ESS 的医治包括作为一线的内分泌医治和内分泌医治化学疗法进展时。没有关于在 ESS 中使用帕唑帕尼(pazopanib)的详细数据，但该病例报告显示帕唑帕尼(pazopanib)诱导了部分缓解和增加了 9 个月的 PFS，这超过了 PALETTE 研究中的中位 PFS。虽然一般 ESS 不会过度表达 KIT，但最近显示，携带 YWHAE-FAM22 融合基因的 ESS 经常在肿瘤的高级成分中过度表达 KIT（在 KIT 癌基因中没有突变），就像我们患病者的情况一样。这能够解释在这种罕见的组织学亚型中，对帕唑帕尼(pazopanib)的良好反应，帕唑帕尼(pazopanib)是 VEGFR、PDGFR 和 KIT 的抑制剂。基于这些发现，伊马替尼(imatinib)也可能具有潜在作用，这已在两个案例中得到报道。由于这种疾病的罕见性，ESS 医治的证据很可能不会比小病例系列更好。
总之，这个案例说明了两个重要的新点：
首先，帕唑帕尼(pazopanib)（pazopanib）医治引发起的可逆性严重肝毒性是帕唑帕尼(pazopanib)已知的罕见药副作用，对有反应的患病者进行低剂量个体化再激发是经验丰富的医治选择。这种低剂量的个性化再挑战与当前的帕唑帕尼(pazopanib) SmPC 相冲突，应密切监控患病者的肝功能异常，例如每周检查肝功能。
其次，发现帕唑帕尼(pazopanib)（pazopanib）在该患病者的 YWHAE-FAM22A/B 易位 ESS 中产生了良好的反应，这可能与这些肿瘤中的 KIT 过表达有关。【微信：yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多：
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