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维全特/帕唑帕尼(pazopanib)是一种获得批准的肾细胞癌医治药品,也是非脂肪细胞软组织肉瘤的二线医治药品。然而,其临床治疗效果受到其心血管药副作用的限制。帕唑帕尼(pazopanib)和其他血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂与高血压、QT 间期增加和其他心血管(系统自动过滤词)的发生有关;然而,这些机制在很大阶段上是未知的。更深入地了解这些机制对于制定适当的监控策略和可能的诊疗断定生物标志物至关重要,从而使我们可以在严重的心脏损伤之前监控患病者并调整医治。这种方式对于让患病者接受这些挽救生命的治疗方法至关重要,并且可能也适用于其他酪氨酸激酶抑制剂。
靶向医治的心血管毒性作用代表了肿瘤医学护理中的挑战,可能会消耗患病者的情绪和身体。心血管药副作用导致恶性肿瘤患病者和幸存者的显着发病概率和去世率。提高我们关于心血管药副作用的知识基金以及初期干预和监控将有助于改善恶性肿瘤患病者和幸存者的临床结果。
高血压
在接受包括维全特/帕唑帕尼(pazopanib)在内的抗 VEGF 药品医治转移扩散性肾细胞癌的患病者中,高血压是最常见的心血管不良(系统自动过滤词)。高血压与中风、心肌梗塞 (MI) 和 HF 的风险延长有关。与对照小鼠相比,只野生型小鼠每日两次接受 30 毫克/kg 帕唑帕尼(pazopanib)医治后,平均动脉压显着延长。26在一项针对晚后期 RCC 患病者的随机、双盲、安慰剂对照 3 期临床实验中,接受帕唑帕尼(pazopanib)医治的患病者 HTN 的发生率接近 40%,而安慰剂组仅为 10%。帕唑帕尼(pazopanib)医治的 250 名患病者中有 13 名发生了 3 级不良(系统自动过滤词) HTN,根据不良(系统自动过滤词)通用术语标准 (CTCAE) v3.0 将其定义为重复发性或坚持性 HTN(≥24 小时)或病症性延长 > 20 mm Hg(舒张压)或 >150/100(如果之前在正常范围内),此外还需要 >1 种药品或更强化的医治。此外,一项针对转移扩散性 RCC 患病者的 3 期随机试验对比了帕唑帕尼(pazopanib)和舒尼替尼(sunitinib)(一种类似的 TKI)作为一线医治的治疗效果和安全特性,结果表明,HTN 发展的组间差异很小。区别使用帕唑帕尼(pazopanib)和舒尼替尼(sunitinib)医治的 554 名患病者中的 257 名和 548 名患病者中的 223 名发生了高血压。同样,帕唑帕尼(pazopanib)组和舒尼替尼(sunitinib)组中约 14% 的患病者出现 3 级不良(系统自动过滤词) HTN。7值得注意的是,在帕唑帕尼(pazopanib)的 2 期试验(共 35 名患病者)中,大约 37% 的重复发性胶质母细胞瘤患病者也出现了 HTN。使用抗高血压药能够控制高血压,停药后能够逆转。
维全特/帕唑帕尼(pazopanib)的高血压反应迅速,其发病概率与先前存在的高血压相关。在一项双盲、安慰剂对照、平行组研究中,当以超医治浓度(每日 800 毫克 空腹吃 7 天和 1600 毫克 随餐吃 1 天)给药时,帕唑帕尼(pazopanib)导致临床上显着的血压上升在开始医治仅 8 天后。在最后一次医治后 24 小时,血压水平恢复到接近正常水平。在临床实践中,大多数患病者在开始使用帕唑帕尼(pazopanib)后 4 周内出现帕唑帕尼(pazopanib)诱导的 HTN。最近对 35 名接受帕唑帕尼(pazopanib)医治的晚后期/转移扩散性 RCC 患病者进行的回顾性分析发现,57% 的患病者队列 (20/35) 发生了任何级别的 HTN,其
中超过一半的病例在开始帕唑帕尼(pazopanib)医治后 25 天内发生。先前存在的高血压是帕唑帕尼(pazopanib)诱导的高血压的凶险要素。
为了减轻对心血管系统的损害,在开始使用维全特/帕唑帕尼(pazopanib)之前,应根据第八届全国联合委员会 (JNC-8) 指导使血压正常化。我们建议在基线和开始使用帕唑帕尼(pazopanib)后 1 周、1 个月和 2 个月后进行血压测量。任何血压上升都应根据现行指导进行医治。帕唑帕尼(pazopanib)引发起的高血压通常能够用抗高血压药控制,并且能够通过停止医治来逆转;然而,一小部分患病者需要降低剂量。对于这些患病者,建议将帕唑帕尼(pazopanib)的剂量逐渐降低至每日 400 毫克 和每日 200 毫克,然后在对抗高血压医治无反应的严重 HTN 的情况下停药。由于药品吸收和代谢的患病者间差异很大,接受最小可用帕唑帕尼(pazopanib)剂量 (200 毫克) 的患病者比例较高可能无法高达最好医治血浆水平 (>20.5 μg/mL);然而,我们认为,对于难以控制的 HTN,降低剂量是最佳的做法。
心脏衰竭
一项对比维全特/帕唑帕尼(pazopanib)和舒尼替尼(sunitinib)作为转移扩散性肾细胞癌一线医治的 3 期随机临床实验显示,接受帕唑帕尼(pazopanib)和舒尼替尼(sunitinib)医治的患病者区别有 11%(548 人中的 42 人)和 13%(544 人中的 47 人)发生心衰。值得注意的是,大约一半的患病者发展为射血/收缩功能障碍降低的心力衰竭。心肌功能障碍定义为左心室射血分数 (LVEF) 与正常值相比绝对下降 15% 或 LVEF 与基线相比下降 ≥ 10% 或出现心功能不全病症。7在既往医治时间段或之后疾病进展的 STS 患病者中进行的 3 期随机临床实验 Pazopanib 与安慰剂发现吃安慰剂的患病者有 5% 发生心力衰竭,而吃帕唑帕尼(pazopanib)的患病者为 11%。使用上述标准定义心肌功能障碍,除了与基线相比 LVEF 下降≥5% 而不是 ≥10%。6在另一项当代研究中,区别有 6% 和 20% 的患病者在接受帕唑帕尼(pazopanib)后出现 HF 和 LVEF 减少。
对使用维全特/帕唑帕尼(pazopanib)的患病者进行定期超声心动图监控可能被证明是检查心脏毒性初期迹象的有用方式。最近一项对 23 名接受 TKI(帕唑帕尼(pazopanib) [65%]、舒尼替尼(sunitinib) [26%] 或阿西替尼(axitinib) [9%])医治的转移扩散性肾细胞癌患病者进行的回顾性研究表明,左心室应变的变化(收缩功能障碍的初期指征)可能表明TKI诱导的心脏毒性的初期迹象。然而,这些结果必须在长期研究中得到证实,并与 LVEF 减少相关。11有趣的是,研究发现右心室比左心室更容易受到化疗的影响(在没有肺 HTN 的情况下),这可能是由于其壁较薄。11值得注意的是,右侧 HF 经常被低估,因为这些患病者被排除在临床实验之外。因此,我们建议在基线、1 个月和 3 个月时对所有接受帕唑帕尼(pazopanib)的患病者进行密切的超声心动图监控,任何异常都可能需要降低剂量。
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