肝内胆管癌靶向药物治疗研究现状

摘 要肝内胆管癌（ICC）是病发几率居第2位的继发性肝癌，近些年此病的患病几率升高。ICC一般发病藏匿，造成诊断比较晚。现阶段肝摘除是ICC唯一被证明高效的根治术治疗措施，但切除率低，长期治疗效果不理想化。部分医治协同系统化有机化学治疗法是现阶段晚中后期或不能摘除ICC的具体治疗方法，但功效较弱。伴随着对ICC基因的表达谱科学研究的深层次及二代测序技术性的进度，好几个出现异常信号转导通道（RAS/MAPK、MET、EGFR）及基因变异（FGFR2、IDH1/2）等潜在性医治靶标陆续被发觉。尽管现在还没有对于ICC的靶向治疗药物物得到准许应用，但已经有数百项运用范畴包含ICC的靶向治疗药物物只用或协同有机化学治疗法的临床试验，一部分表明较好的应用前景。伴随着ICC分子结构分析科学研究的进度，精准医疗的靶向药物治疗可能是ICC新的医治切入点。肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）始于肝内胆总管鳞状上皮细胞，病发几率在继发性肝癌中仅次肝脏细胞肝癌，占继发性肝癌的10%~20%。因为ICC病发藏匿且缺少合理的初期检查方式，仅30%~40%的病患者在诊治判断时可以接纳手术摘除，但做完术后反复发迁移蔓延率高，5年存活概率仅20%~40%。尽管现在还没有对于ICC的靶向治疗药物物得到准许进到临床医学运用，但我国外科学研究陆续发觉了众多潜在性的诊治靶标并进到临床试验环节，分子结构靶向药物治疗有希望变成ICC医治新的切入点。一、ICC病发的分子结构体制现阶段针对ICC病发的分子结构病理生理学体制仍不是很搞清楚。综合性表观遗传和遗传基因、基因表达、蛋白质等组学习技术对ICC开展分子结构分析具备关键的临床表现。一项大样版基因组测序剖析结果显示，根据基因的表达谱及信号转导通道差别可将ICC分成繁衍型和发炎型两大类。繁衍型关键以RAS/MAPK、MET、EGFR、ERBB2、NOTCH等细胞的增殖有关信号转导通道过多激话为特点，恶性肿瘤侵蚀性更强；发炎型则以IL、趋化因子等信号分子的聚集和STAT3不断表述为特点，愈后较繁衍型好。纤维细胞表皮生长因子蛋白激酶2（fibroblast growth factor receptor 2，FGFR 2）、异柠檬酸钠脱氨酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）1/2等的出现异常亦也许与ICC愈后有关。这种出现异常通道和基因突变可能是潜在性的诊治靶标。肿瘤干细胞的异质性会影响到恶性肿瘤侵蚀性，根据对ICC开展单细胞测序剖析有利于深入了解瘤内异质性及侵蚀性，进而具体指导临床治疗。二、ICC分子结构靶向药物治疗研究成果靶向药物治疗是对于肿瘤发生、发展趋势中的重要靶标，根据非特异融合致癌物质结构域干涉信号转导，进而可选择性地诱发恶性肿瘤细胞凋亡、细胞凋亡或被免疫力细胞吞噬。近些年，伴随着ICC基因图谱科学研究和对其分子结构病理学体制了解的深层次，对此病靶向药物治疗的探讨快速提升，但独立对于ICC进行的临床实验较少，绝大多数涵盖在胆道系统恶性肿瘤中。（一）IDH基因变异IDH1/2基因变异在ICC中较普遍，占全部ICC病患者的18%~36%。被FDA准许用来医治IDH1基因突变的亚急性髓体细胞性败血症的艾伏尼布（AG-120），是最先被科学研究运用于胆管癌的IDH1缓聚剂。对于晚中后期胆管癌的一期实验数据显示，病患者对AG-120的耐受优良，40%的病患者无进度存活時间（progression-free survival，PFS）超出6个月，11%的病患者PFS超出一年。根据高通量测序药物筛选，Saha等发觉多蛋白激酶缓聚剂达沙替尼（dasatinib）具备对IDH基因突变ICC的生成致命性功效，可诱发细胞坏死，评定该药对IDH基因突变ICC病患者治疗效果的二期实验已经开展当中。此外，有科学研究数据显示，在神经胶质瘤和亚急性髓体细胞性败血症中，聚腺苷二磷酸核糖核苷酸聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）缓聚剂很有可能与IDH1/2基因突变存有生成致命性功效，根据该結果，现阶段已经开展点评PARP缓聚剂奥拉帕尼（dlaparib）对包含ICC以内的IDH基因突变癌症治疗实际效果的二期实验。（二）FGFR信号转导通道FGFR信号转导通道关键参加内皮细胞繁衍和恶性肿瘤再生毛细血管产生，并与微血管内皮细胞细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）具备相辅相成和协同效应。近期有学者发觉，11%~45%的ICC病患者存有FGFR2融合基因，但在肝脏细胞肝癌和肝外胆管癌中少见，使其有想要变成医治ICC的靶标。Borad等汇报了非可选择性酪氨酸激酶缓聚剂，如帕纳替尼（ponatinib）和帕唑帕尼（pazopanib），对存有FGFR2遗传基因整合的晚中后期ICC病患者合理。对于ICC的可选择性FGFR2缓聚剂的二期临床试验結果提醒，FGFR2缓聚剂BGJ-398医治有机化学治疗法不成功胆管癌的客观缓解率（objective response rate，ORR）为14.8%，病症率控制（disease control rate，DCR）为75.4%，PFS为5.八个月；而对FGFR2结合基因突变的胆管癌病患者功效不错，ORR为18.8%，DCR可以达到83.3%，但62.3%的病患者在医治时间范围因副作用需调节药品使用量。泛FGFR缓聚剂pemigatini对FGFR2结合基因突变胆管癌功效的二期临床实验数据显示，ORR为35.5%，DCR为82%，PFS为6.9个月，整体存活時间（overall survival，OS）可以达到21.一个月，好于FGFR1/3基因突变和无FGFR基因突变病患者。一项二期实验数据显示，泛FGFR缓聚剂德拉替尼（derazantinib）医治FGFR2结合基因突变ICC的ORR为20.7%，DCR为82.8%，PFS为5.七个月。除此之外，也是有一期实验数据显示，被英国食品药品安全监管准许用以尿路上皮癌的FGFR缓聚剂厄达替尼（erdafitinib）对胆管癌有3/11的回复率。另一项一期实验结果显示，TAS-120对FGFR2遗传基因结合ICC的回复率约为25%。FGFR缓聚剂在有机化学治疗法不成功后的晚中后期ICC中有优良治疗效果，但继发性承受药品限定了其医学运用。Goyal等汇报了3例FGFR2遗传基因结合ICC病患者接纳BGJ-398医治后产生FGFR缓聚剂继发性承受药品。（三）人表层细胞生长因子蛋白激酶（epidermal growth factor receptor，EGFR）EGFR与ICC的产生息息相关，10%~32%的ICC病患者过表达EGFR，EGFR对ICC病患者的整体存活有不良影响。现阶段对于EGFR的靶向药物治疗药品具体有二种：一种是单抗，如西妥昔单抗（cetuximab）和帕尼单抗（panitumumab），另一种是小分子水酪氨酸激酶缓聚剂，如厄洛替尼（erlotinib）、拉帕替尼（lapatinib）和阿法替尼（afatinib）等。一项西妥昔单抗协同GEMOX的判别分析单臂研究数据显示，ORR可以达到63%；但二期随机对照科学研究数据显示，其治疗效果比不上单纯性有机化学治疗法。帕尼单抗协同GEMOX有机化学治疗法的二期实验数据显示，ORR为33%，DCR为86%，PFS为8.3个月；帕尼单抗协同吉西他滨、卡培他滨和奥沙利铂方式 有机化学治疗法的二期实验数据显示，ORR达45%，DCR为90%，PFS为10.6个月。殊不知，现阶段多种二期实验尽管发觉协同应用药可提升 ORR和提升PFS，但均未在OS层面展示出优点。厄洛替尼是当前唯一历经二期和三期实验的EGFR缓聚剂，单药治疗晚中后期胆管癌的分析数据显示，17%的病患者可得到6个月的PFS。一项二期实验数据显示，厄洛替尼协同贝伐珠单抗（bevacizumab）可让12%的晚中后期胆管癌病患者存活获利，在无有机化学治疗法药品联和应用的条件下可使OS提升至9.9个月。另一项三期临床试验数据显示，厄洛替尼协同GEMOX有机化学治疗法可使胆管癌病患者的PFS提升2.9个月，但较单纯性有机化学治疗法OS并无显著获利。身体之外科学研究数据显示，EGFR缓聚剂阿法替尼可利用阻隔EGFR-STAT3转录因子而抑止ICC细胞的增殖。（四）VEGFVEGF是管控恶性肿瘤微血管形成的关键细胞因子。约53.8%的ICC病患者恶性肿瘤机构过表达VEGF，且与欠佳愈后息息相关。二项抗VEGF抗原贝伐珠单抗协同GEMOX医治胆管癌的二期单臂研究因均末见显著治疗效果而被停止。临床医学前实验结果显示，别的抗血管生成的小分子水酪氨酸激酶缓聚剂如索拉菲尼和舒尼替尼等，在身体和身体之外均能抑制ICC细胞分化并引导其细胞凋亡，但中后期不论是单药或是协同有机化学治疗法在胆管癌中都未展现出充分的抗瘤活力。有关索拉菲尼单药及索拉菲尼协同厄洛替尼、吉西他滨或顺铂等多种二期实验結果均表明，其医治胆管癌的功效并不理想化。另一项相关舒尼替尼的二期实验数据显示，其对胆管癌病患者的ORR仅为8.9%。凡德他尼（vandetanib）医治胆管癌的二期临床试验結果亦表明可提升 病患者的PFS。（五）RAS-RAF-MEK-ERK通道RAS-RAF-MEK-ERK转录因子激话是胆管癌发病体制之一，其在胆管癌中常会表述出现异常。ICC中KRAS基因变异率是8.6%~24.2%，其与ICC分期付款比较晚、预后不良有关。BRAF则是KRAS的中下游靶标，约1%的胆管癌有BRAF基因突变，在ICC中则为3%~5%。现阶段BRAF缓聚剂医治胆管癌的功效仅有零星报导，BRAF缓聚剂维罗非尼（vemurafenib）单药的二期实验結果并不满意，在12例BRAF V600E基因突变的ICC病患者中仅有1例合理。司美替尼（selumetinib）是MEK1/2缓聚剂。一项司美替尼单药治疗晚中后期胆管癌的二期实验数据显示，ORR为12%，PFS为3.七个月，OS达9.八个月；另一项ABC-04科学研究的一期实验数据显示，司美替尼协同吉西他滨、顺铂有机化学治疗法可提升晚中后期胆管癌病患者的PFS至6.4个月。二项有关BRAF和MEK双向阻隔（达拉非尼和曲美替尼）医治BRAF基因突变ICC病患者的案例报导均观查到让人高兴的結果。由于ICC对BRAF缓聚剂的承受病理性，BRAF和MEK双向阻隔很有可能为BRAF基因突变的ICC给予新的治疗方法。（六）PI3K-AKT-mTOR通道与绝大多数癌病类似，ICC中也主要表现为PI3K-AKT-mTOR通道的过分活力，并与病患者的欠佳疗效有关。MK2206是AKT的缓聚剂，二期临床试验数据显示，其对有机化学治疗法错误的晚中后期胆管癌病患者并没有表明优良功效，PFS为1.七个月，OS为3.五个月。依维莫司（everolimus）是mTOR缓聚剂，一项对于晚中后期胆管癌的二期实验数据显示，DCR为48%，PFS为5.五个月。在体外实验和临床医学前实验中，协同运用AKT和mTOR缓聚剂均展示出优良的防癌活力，提醒该医治很有可能具备临床医学应用前景。（七）别的靶标ICC中可检验到ROS1融合基因，而ALK缓聚剂可反转ROS1融合基因的至癌功效。20%~58%的ICC表述MET，其过表达与欠佳疗效有关。MET缓聚剂tivantinib协同吉西他滨医治胆道系统恶性肿瘤的效果好于卡博替尼（cabozantinib）单药治疗，其中20%的病患者做到部份减轻，46%的病患者病症平稳。73.3%的ICC恶性肿瘤结构中乳腺癌2号遗传基因有关蛋白质1信使RNA和蛋白质分子水准降低，很有可能与其说欠佳疗效有关。有学者发觉，阻隔CD47可提升小胶质细胞吞食作用，进而抑止ICC生长发育、改进愈后。近些年，亦有学者发觉，具备调整恶性肿瘤功效的单独miRNA，如miR-21、miR-26a和miR-376等，也有可能在ICC中充分发挥抑癌功效。虽然现在暂未对于这类靶标产品研发产生靶向治疗药物物，但有希望变成ICC新的诊治靶标。三、总结改进ICC愈后的各类治疗方法已经持续探寻和健全中，包含初期诊治判断、R0摘除、术中基本地区性淋巴结节清理、做完术后合理的协助医治，及其重反复性ICC的多课程综合性医治等。但现在可选用的系统化治疗方法仍十分比较有限，治疗效果仍不理想化。ICC的生长发育、侵蚀和迁移蔓延涉及到多种多样分子结构和信号通路通道的管控，可选用的诊治靶标较多，分子结构靶向药物治疗是新的研究内容。现阶段已进行的很多基本和临床试验，一部分已表明较好的应用前景。但鉴于对ICC分子结构体系的了解尚不深层次，当今靶向药物治疗的医学結果也多见来源于对于胆道系统恶性肿瘤的二期单臂试验，且因为不一样解剖学位置胆道系统恶性肿瘤中间存有分子结构病理学和基因变异的不一样，靶向药物治疗的功效也是有很大差别，并未发生临床治疗的开创性进度。现阶段仍尚需进行大量的对于ICC的多核心临床试验，进一步认证靶向治疗药物物对某病的有效和安全防护特点。伴随着数据分析和二代测序等技术应用的发展趋势，对ICC产生体制和微生物异质性科学研究的深入，ICC的精准医疗诊治判断、分子结构分析将是切入点，精准医疗靶向药物治疗很有可能改进病患者愈后。