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根据VEGF抑制和PD-1/PD-L1阻断联合应用的临床前数据,开展了一项转移扩散性肾细胞癌联合使用药的Ⅰ期递增剂量研究,纳武单抗(2 毫克/kg递增至5毫克/kg每3周)联合舒尼替尼(sunitinib)(33例患病者50 毫克/d,坚持4周停2周)或帕唑帕尼(pazopanib)(培唑帕尼)(22例患病者800 毫克/d)。舒尼替尼(sunitinib)联合医治组的纳武单抗剂量扩增至较高剂量并扩大入组患病者,可接受既往未经过医治的患病者。
接受纳武单抗+舒尼替尼(sunitinib)82%的患病者,以及接受纳武单抗+帕唑帕尼(pazopanib)70%的患病者观察到3~4级医治相关的不良反应,总共舒尼替尼(sunitinib)组36%的患病者和帕唑帕尼(pazopanib)组25%的患病者因为不良反应终止医治,帕唑帕尼(pazopanib)组因剂量限制性肝毒性终止。舒尼替尼(sunitinib)组和帕唑帕尼(pazopanib)组的ORR区别为52%和45%。尽管不良反应延长,该研究的有效概率明显比任何单药组都高,尤其是很多患病者既往曾接受过全身医治。说明800mg的帕唑帕尼(pazopanib)联合PD-1的肝脏毒性是很大的,可能把剂量降到600mg或者400mg,肝毒性要小一些,耐受性要好一些!
另外,一项Ⅰ/Ⅱ期派姆单抗联合帕唑帕尼(pazopanib)的临床研究,该研究显示,联合应用的肝毒性显著,65%(13/20)的患病者肝功异常超过3级(全部患病者已恢复至1级以下)。全队列中确认的ORR为40%(8/20),其中帕唑帕尼(pazopanib)800 毫克组为60%,600 毫克组为20%。帕唑帕尼(pazopanib)800毫克组有1例完全缓解(CR)。需要探索新的剂量模式来减少联合医治的肝毒性。
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